研究人员找到了一种方法来微调制造抗生素的分子装配线

　　北卡罗来纳州立大学的研究人员发现了一种通过工程生物合成来微调制造抗生素的分子装配线的方法。这项工作可以让科学家们改进现有的抗生素，并快速有效地设计新的候选药物。

　　细菌——比如大肠杆菌——利用生物合成来制造难以人工制造的分子。

　　“我们已经利用细菌为我们制造了许多药物，”北卡罗来纳州立大学的前研究生爱德华·卡尔克罗伊特(Edward Kalkreuter)说，他是一篇描述这项研究的论文的主要作者。“但我们也想对这些化合物进行改变;例如，对红霉素有很多耐药性。我们的总体目标是能够制造出具有类似活性但提高抗耐药性功效的分子。”

　　想象一条汽车装配线:生产线上的每一站都有一个机器人，它选择汽车的一个特定部件并将其添加到整体中。现在用红霉素代替汽车，用酰基转移酶(AT)——一种酶——代替装配线上的机器人。每个AT“机器人”将选择一个化学块或扩展单元添加到分子中。At机器人在每个工位都有430个氨基酸或残基，这些氨基酸或残基可以帮助它选择要添加的扩展单元。

　　该团队使用分子动力学模拟来检查AT残基，并确定了10个显著影响扩展剂单元选择的残基。然后，他们对这些残基发生变化的AT酶进行了质谱分析和体外测试，以确认它们的活性也发生了变化。结果支持了计算机模拟的预测。

　　Kalkreuter说:“这些模拟通过展示酶如何随时间移动来预测我们可以改变酶的哪些部分。”“一般来说，人们关注的是酶的静态、不移动的结构。这使得预测它们的作用变得困难，因为酶在自然界中不是静态的。在这项工作之前，很少有残基被认为或已知会影响扩展器单元的选择。”

　　威廉姆斯补充说，操纵残基可以更精确地重新编程生物合成装配线。

　　威廉姆斯说:“以前，想要改变抗生素结构的研究人员只需更换整个AT酶。”“这相当于把整个机器人从装配线上拆下来。通过专注于残留物，我们只是更换了手臂上的手指——就像重新编程一个工作站，而不是移除它。它允许更高的精度。

　　“使用这些计算模拟来确定哪些残留物需要替换，是使用细菌生物合成药物的研究人员工具箱中的另一个工具。”